圖特摩斯二世體弱多病，哈特謝普蘇特從18歲起便和丈夫共同執政。約十年后，圖特摩斯二世去世，因為和王后哈特謝普蘇特沒有兒子，所以他庶出的兒子繼承了王位。
哈特舍普蘇特的庶子，即圖特摩斯三世繼位，由哈特舍普蘇特代為執政。
大約在公元前1479年，哈特謝普蘇特將繼位的庶子流放到偏遠的軍隊中，自己登上了王位，成為古埃及第18王朝的第6位法老，占據法老寶座22年(從公元前1479年到前1458年，又說公元前1503年至前1482年)。
古埃及人信奉太陽神“拉”。阿蒙原為底比斯的保護神，出身在該地區的第18王朝的統治者們將古代傳統膜拜的太陽神“拉”和對阿蒙的膜拜結合起來，形成對太陽神“阿蒙-拉”的崇拜。
哈特舍普蘇特宣稱自己是太陽神阿蒙的女兒，自封為法老和神授君王--依照古埃及的傳統，這是只有男性才可以享有的名號。她名字的意思是“太陽神眷顧的最高貴的女人”。
她22年執政期間總是以男子形象出現。雕像中，她留小胡子，身著法老盛裝，雙乳掩藏在交錯于胸前的雙臂之下，手握象征統治上下埃及的權杖。壁畫中的她也全部貼胡子、著男裝、束胸、寬袍。不過，在壁畫銘文中，女王的稱謂卻是“陰性”的“她”。
失落的法老
在女法老哈特謝普蘇特二十多年的統治下，埃及一直享有和平與強盛。
她恢復了被前朝希克索斯人破壞荒廢的貿易網絡，開通了埃及與龐特地區，即今日塞內加爾附近，古埃及傳說中的非洲富饒之地的貿易路線。據史料記載，開通水上線路的船隊帶回了大量象牙、香料、化妝品和藥材。移植在花盆中帶回的31株乳香樹是人類史料記載中最早的植物移栽。
女法老執政期間，埃及風調雨順。經濟繁榮極大地推動了當時文化藝術的發展。很多古埃及雄偉建筑在這時開工，保留至今的有卡納克神廟和哈特舍普蘇特神廟。
為祭祀阿蒙神而建造的卡納克神廟，是埃及歷史上最為宏偉的神殿，由多個神廟組成，先后修建了2000多年，每個王朝對它都有所增補。它面積巨大，可以裝下整個巴黎圣母院。南面是長120米的圣湖，第四和第五道門之間是哈特舍普蘇特法老的兩座方尖碑。方尖碑是埃及帝國權威的強有力的象征，頂端形似金字塔尖。以金、銅或金銀合金包裹，當旭日東升照到碑尖時，它會像耀眼的太陽一樣閃閃發光。
哈特舍普蘇特的一座方尖碑已被攔腰斬斷，上半部分躺在圣湖的西北角，上面刻滿了精美的象形文字；另一座留在原地，高29.5米，是埃及現存最高的方尖碑。為慶賀登基十六周年，哈特舍普蘇特又訂制了兩座方尖碑，與前兩座擺放在一起。其中的一座在制造時遭到損毀，至今仍保留在阿斯旺地區，成為研究方尖碑制作的重要科研對象。
哈特舍普蘇特為自己修筑的神廟與宏偉壯觀的卡納克神廟相比毫不遜色。
她首開先河，不再修筑金字塔，并效仿其父，將自己的神廟和陵墓分開建造。哈特舍普蘇特法老的子孫后代都遵從她的模式，將陵墓修建在神廟的后面，形成了今天被稱為“國王谷”的帝王陵墓群。
她將父親選擇她作為繼承人的話語刻在自己神廟的墻上：“我的女兒，哈特舍普蘇特——讓她活著！我已經指定她作為我王位的繼承人。她將直接統治皇宮中的所有人。她將決定是誰來領導你們。你們應當服從她的命令，在她的召喚下團結一致。”
哈特舍普蘇特法老在執政的第二十二年暴卒，沒有任何關于她患病身亡的記錄流傳下來。科學家們研究她的牙齒發現，哈特謝普蘇特法老在50歲左右去世，患有關節炎、糖尿病、皮膚病、牙床咀嚼疾病，禿頂且肥胖，很有可能死于血液傳染的疾病。